老年医学

《自然》子刊:二甲双胍竟在抗衰老上大搞“年龄歧视”

作者:佚名 来源:奇点 日期:2020-11-09
导读

          《自然·代谢》杂志发表了一篇来自德国科研团队的论文,研究者们发现,机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异”,与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反,在年老的线虫中,二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍,导致寿命缩短[1]!相关的反应在人类细胞中也有观察到。

关键字:  二甲双胍 

        《自然·代谢》杂志发表了一篇来自德国科研团队的论文,研究者们发现,机体对二甲双胍的反应竟然“因年龄而异”,与在年轻线虫中起到的抗衰老作用相反,在年老的线虫中,二甲双胍会加剧衰老相关的线粒体功能障碍,导致寿命缩短[1]!相关的反应在人类细胞中也有观察到。

        气抖冷,二甲双胍也搞年龄歧视!?

        二甲双胍的作用“因龄而异”

        二甲双胍的抗衰老作用已经是旧闻了。二甲双胍本身是一种用于治疗糖尿病的基础药物,在一系列的动物实验中,二甲双胍表现出了显着的延寿功能[2,3]。而且二甲双胍在临床上应用广泛,大量使用二甲双胍的糖尿病人也为我们提供了数据,他们相比同龄的健康人,寿命更长[4]。

        基于这些数据,二甲双胍成为超有潜力的抗衰老选手,不光咱们读者想闲着没事磕两粒,科学家们也纷纷觉得,二甲双胍抗衰老应该可行。

        不过值得注意的是,诸多有关二甲双胍抗衰老有效的动物研究,使用的动物其实都还算“年轻力壮”,少数在老年动物中进行的研究则给出了不同的结论——要么是没有观察到二甲双胍的延寿效果[5,6],要么因为“剂量过大”而出现了生物毒性[7,8]。

        列一个真实的数据:被认为对年轻线虫延寿效果最佳剂量的50mM,对中年线虫却表现出了一定的生物毒性[7]。

        显然,在年龄面前,二甲双胍也并不公平。

        研究者们决定彻底调查一下这个问题。

        在本研究中,研究者们选定了四个年龄段的线虫,年轻的(AD1),繁殖衰退期的(AD4),中年的(AD8),老年的(AD10),理解为越来越衰老就对了。相对的,二甲双胍浓度则确定了三个值,延寿效果最佳的50mM,中间值25mM以及实验中表现出延寿效果所需的最低剂量10mM[7]。

        接下来是残酷的真相。

        AD1和AD4组,所有测试剂量的二甲双胍都能延长寿命;AD8组,50mM和25nM降低了中位年龄、但提升了最大寿命,10mM可以延寿、没有有害影响;令人惊讶的是,对AD10来说,所有测试剂量的二甲双胍都堪比毒药,大量线虫在给药24小时之内告别了人间。

        也就是说,老了再用二甲双胍,不仅无益,说不定还有害处!

        衰老线虫使用二甲双胍后更快死亡

        研究者们从二甲双胍的作用机制出发,分别怀疑了微生物和AMPK两条可能有关的通路,不过它们都不是关键。二甲双胍还有一个很重要的作用就是抑制线粒体电子传递链(ETC)复合物Ⅰ,这能够影响线粒体膜电位和ATP的产生[9]。而衰老的最显着特征之一,就是受损/功能失调线粒体的积累,这会增强复合物Ⅰ抑制剂对细胞存活的负面影响[10]。

        当研究者尝试给先天线粒体功能存在缺陷的线虫吃二甲双胍,它们果然早早地就中了“二甲双胍的毒”,利用药物抑制线粒体功能,也能够得到类似的实验结果。

        抑制线粒体功能+二甲双胍=致命

        为了进一步确定这种年龄效应在人类中是否存在,研究者们对人类皮肤成纤维细胞进行了研究,多次传代的细胞能够比较好地模拟出衰老的特征[11],包括线粒体的减少。

        研究结果显示,高剂量的二甲双胍对年轻细胞和年老细胞都有一定毒性,但年老细胞表现出的生存更差,对低剂量也更不耐受。对耗氧率(OCR)的测量也发现,二甲双胍对线粒体呼吸有显着影响,年老细胞受到的抑制更强。

        研究者还发现,在年轻细胞中,二甲双胍处理后细胞外酸化速率(ECAR)明显增加,这是由于线粒体功能不全导致糖酵解增加了,而这样的变化在老年细胞中明显不见了。同样的现象在线虫中也存在。

        有氧呼吸被抑制,糖酵解也填不上空,ATP生产肯定要受影响。研究者对线虫体内的ATP水平进行了测量,发现二甲双胍对年轻线虫ATP没有负面影响,但老年线虫体内的ATP水平则下降了76%之多。

        这意味着,二甲双胍+衰老,对于生产生命的动力源ATP来说,可能是一场毁灭性打击。

        二甲双胍使老年线虫体内的ATP大幅度下降

        那么想要对抗二甲双胍的“年龄歧视”,就要解决ATP的问题。

        此前研究已经发现,在线粒体功能障碍或碳缺乏的情况下,TOR抑制剂雷帕霉素能够稳定ATP水平[12],也有研究显示,雷帕霉素和二甲双胍联合应用能够进一步提高延寿效果[13]。果然实验中增加雷帕霉素以后,二甲双胍的“毒性”就大大减轻了。

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