老年医学

研究揭示RNA m6A修饰调控人干细胞衰老的新机制

作者:佚名 来源:动物所 日期:2020-10-14
导读

          N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物RNA上较为常见的一类转录后表观修饰,其建立、擦除和识别分别受到m6A甲基转移酶(writer)、去甲基化酶(eraser)以及结合蛋白(reader)的动态调控。已有研究表明,m6A作为基因表达调控中的重要节点,通过调节靶RNA的出核、稳定性、选择性剪接和翻译过程,参与调控诸多生物学事件,而关于m6A在衰老特别是在人干细胞衰老过程中的研究却鲜有报道。因此,m6A在人干细胞衰老过程中的动态变化规律、调控作用及关键调节因子均需进一步阐明。

关键字:  干细胞衰老 

        N6-甲基腺嘌呤(m6A)是真核生物RNA上较为常见的一类转录后表观修饰,其建立、擦除和识别分别受到m6A甲基转移酶(writer)、去甲基化酶(eraser)以及结合蛋白(reader)的动态调控。已有研究表明,m6A作为基因表达调控中的重要节点,通过调节靶RNA的出核、稳定性、选择性剪接和翻译过程,参与调控诸多生物学事件,而关于m6A在衰老特别是在人干细胞衰老过程中的研究却鲜有报道。因此,m6A在人干细胞衰老过程中的动态变化规律、调控作用及关键调节因子均需进一步阐明。

        10月9日,中国科学院动物研究所研究员曲静研究组、中科院北京基因组研究所研究员慈维敏研究组和张维绮研究组以及动物所研究员刘光慧研究组合作,在Nucleic Acids Research在线发表题为METTL3 counteracts premature aging via m6A-dependent stabilization of MIS12 mRNA的研究论文。该研究以儿童早衰症和成年早衰症的人间充质干细胞为模型,探究RNA甲基化修饰m6A及其核心甲基转移酶METTL3在人干细胞衰老过程中的变化规律,揭示细胞周期因子MIS12作为METTL3/m6A的下游效应因子调控干细胞衰老的新型作用机制。

        研究发现,m6A的修饰水平及其核心甲基转移酶METTL3的表达在人类早衰症间充质干细胞中均显着下调,暗示m6A修饰可能参与调控人干细胞的衰老。同时,METTL3的敲除导致m6A整体水平的丢失并加速人间充质干细胞的衰老,而过表达METTL3则可延缓干细胞的衰老,证实METTL3/m6A在调控人间充质干细胞衰老中的新作用。为揭示METTL3/m6A调控细胞衰老的分子机制,研究团队进行RNA甲基化测序(MeRIP-seq)分析,结合分子实验的验证,发现细胞周期调控因子MIS12在早衰症干细胞以及METTL3缺失的干细胞中的m6A修饰水平、基因表达和RNA稳定性均显着下调;m6A结合蛋白IGF2BP2可以结合及稳定带有m6A修饰的MIS12 mRNA,敲除MIS12或敲低IGF2BP2均会加速人间充质干细胞的衰老。

        该研究揭示RNA m6A修饰及其核心甲基转移酶METTL3在人干细胞衰老过程中的变化规律、调控作用和关键分子靶标,从表观转录组的角度揭示人类早衰症干细胞加速衰老的分子调控机制,拓展对METTL3/m6A新型生物学功能的认识,加深对衰老的表观遗传调控机理的理解。此外,该研究提示通过操纵m6A及其催化酶实现干预衰老的可能性,为延缓人类衰老、防治衰老相关疾病提供新的治疗思路和潜在靶标。

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