老年医学

科学家首次实现衰老逆转

作者:伊文 来源:老年健康与医学 日期:2017-10-12
导读

         延年益寿是每个人的梦想。近日,美国加州Salk Institute的Juan Carlos Izpisua Belmonte团队通过细胞重编程让衰老的小鼠重获了青春!并延长了小鼠30%的寿命,相关成果发表在2016年12月15日的Cell杂志上。 关于细胞重编程 先说说细胞编程的事。我们知道,每个人都是由父亲的精子(半个细胞)和母亲的卵子(半个细胞)结合而成的受精卵(一个细胞)发育而来的。这一个

关键字:  衰老逆转 

        延年益寿是每个人的梦想。近日,美国加州Salk Institute的Juan Carlos Izpisua Belmonte团队通过细胞重编程让衰老的小鼠重获了青春!并延长了小鼠30%的寿命,相关成果发表在2016年12月15日的Cell杂志上。

        关于细胞重编程

        先说说细胞编程的事。我们知道,每个人都是由父亲的精子(半个细胞)和母亲的卵子(半个细胞)结合而成的受精卵(一个细胞)发育而来的。这一个受精卵细胞,通过父母提供的DNA作为编程的模板,不停分裂、发育成我们身体上不同的细胞、组织、肢体和器官,这个过程称为分化(画外音:肿瘤病理报告单上的高分化代表肿瘤细胞发育比较成熟,恶性度低;低分化和未分化表示肿瘤细胞还保持高频分裂的特性,恶性度高)。

        现在科学家们已经慢慢揭示了发育分化的一些机制。特别是日本的诺贝尔奖获得者Shinya Yamanaka(山中伸弥)利用四个转录因子Oct4, Sox2, Klf4 和c-Myc(江湖人称“山中因子”,Yamanaka factor,OSMK),可以将已经分化成熟的体细胞重新编程,转变为诱导性多功能干细胞(iPSC)。诱导性多功能干细胞和胚胎干细胞相似,可以无限分化,转变成人体内任何一种细胞。

        诱导性多功能干细胞(iPSC)可以分化成心肌细胞、血细胞、神经细胞等

        从重生到衰老的思考

        好了,我们回到Salk的Izpisúa Belmonte教授这边。此君是再生领域的专家,就是研究某些动物(比如蜥蜴和鱼)如何令失去的尾巴或肢体再生。他发现在重建缺失的肢体之前,失去肢体部分附近的细胞可以恢复到介于胚胎细胞与体细胞之间的状态。这种基因组的部分重新编程让他想到,重新编程是一个逐步进行的过程,少量的“山中因子”可能令细胞恢复活力,但不会令基因组彻底重新编程,导致细胞恢复到胚胎状态(干细胞状态容易诱发癌变,并且大量成熟细胞回到干细胞状态还会导致器官衰竭)。那么,如果减少“山中因子”的作用时间,是不是就能让细胞“倒退几步但又不回到起点”呢?如果可以的话,那是不是又说明生物也可以通过这种方式变年轻呢?

        Izpisúa Belmonte教授(右一)和他的团队

        “山中因子”大战早衰症小鼠

        为了解答这些问题,Izpisúa Belmonte教授带着他的团队开始了研究。首先,他们选择了基因突变而导致早衰的小鼠模型,这个突变会导致早衰蛋白的积聚,引起一种罕见病——Hutchinson Gilford早老综合征(HGPS)。患这种病的人和小鼠都存在DNA损伤,出现器官功能障碍、寿命缩短等现象。此外,一些调节DNA上基因表达的分子(表观遗传标记)也会出现过早地失调。

        研究人员取得了这些小鼠的皮肤细胞进行重编程,他们对“山中因子”进行了2-4天短时间的诱导表达(正常使细胞回到多能性干细胞状态需要2-3周)。结果显示,皮肤细胞仍然是皮肤细胞,但衰老的状态真的得到了逆转!

        受此体外实验成功的鼓舞,研究人员接着对这些小鼠进行了“山中因子”的注射,这一次,奇迹又出现了!对比未受任何处理的空白对照组早衰小鼠,它们的心血管和其他器官的功能都得到了显著的改善,而且寿命延长了1/3!并且,iPSCs中最为人所担心的引发肿瘤的情况也没有出现。除了小鼠外,他们还在实验室中对人类的早衰模型细胞进行了同样的“山中因子”短期诱导,也如预期的一样,观察到了衰老状态的逆转。

        “山中因子”逆转正常衰老

        既然对早衰的小鼠起了作用,那么正常衰老的呢?于是,研究人员把实验对象换成了年龄为12个月的普通小鼠(等同于人类的50周岁左右)。我们知道,随着年纪变大,许多慢性疾病都会“找上门来”,糖尿病就是其中之一。衰老使得胰腺功能损伤并且难以恢复,从而导致β细胞分泌胰岛素能力下降,这是糖尿病发病的重要因素。

        研究人员选择了2月龄和12月龄的普通小鼠,分别用β细胞毒素使它们的胰腺功能受损。经过3周的恢复,他们发现,2月龄年轻小鼠的再生能力明显更强,在葡萄糖耐量试验(GTT)中2月龄小鼠对葡萄糖的耐受能力相比12月龄小鼠要好很多。

        接着同样的β细胞毒素用在了“山中因子”诱导过的12月龄小鼠身上,这次,老龄小鼠“反超”了!GTT显示,同样的恢复时间点上,12月龄小鼠对葡萄糖的耐受量竟然比2月龄小鼠要高!这说明,接受了“山中因子”诱导的老龄小鼠胰腺的再生能力堪比年轻小鼠,甚至还要更强。

        除了胰腺,研究人员在肌肉纤维中也观察到了类似现象。这些接受了重编程的老龄小鼠的器官恢复到了年轻状态,它们的生活质量明显得到了改善。无论是早衰小鼠,还是普通衰老小鼠,研究人员发现,它们细胞内一些与衰老状态有关的表观遗传标记都在重编程的过程中得到了恢复。

        左:衰老小鼠的肌肉组织;右:“山中因子”逆转后的肌肉组织

        “山中因子”完虐衰老

        现在我们来总结一下,通过外源性给予4种“山中因子”的短时表达,可以不同程度逆转细胞、组织乃至整个个体(这里是小鼠)的衰老,并且可以延长早衰症小鼠30%的寿命(不是正常的小鼠,吃瓜群众不要激动),最关键是还没有发现任何肿瘤等副作用。

        斯坦福大学医学院的基因组学专家Howard Chang告诉《Science》杂志,“我认为这个研究是一个‘非常美丽的作品’,衰老对我们来说不再是一个‘被动的过程’,我们可以改变它,干预它”。最后,Izpisúa Belmonte教授说: “我能预见到未来人类会有通过细胞重编程‘重获青春’的一天,但衰老是一个复杂的过程,真正应用到临床上,我们可能还需要10年的时间。”

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