老年医学

阿尔兹海默症风险基因,远比我们想象的“坏”

作者:伊文 来源:生物探索 日期:2017-09-23
导读

         近1/4世纪之前,ApoE4突变基因被发现并证实是阿尔兹海默症的一个主要风险因素,它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高12倍!过去的研究多认为,ApoE4会促进-淀粉样蛋白聚集,加快老年斑的形成。 现在,《Nature》期刊新发一篇文章却颠覆了传统的研究和治疗思路!来自于美国、澳大利亚、日本等学术的研究团队发现,ApoE4基因与Tau蛋白之间存在联系ApoE4会加剧由Tau蛋白引发

关键字:  阿尔兹海默症 

        近1/4世纪之前,ApoE4突变基因被发现并证实是阿尔兹海默症的一个主要风险因素,它的出现甚至于会将这一神经衰退性疾病的发生概率提高12倍!过去的研究多认为,ApoE4会促进β-淀粉样蛋白聚集,加快老年斑的形成。

        现在,《Nature》期刊新发一篇文章却颠覆了传统的研究和治疗思路!来自于美国、澳大利亚、日本等学术的研究团队发现,ApoE4基因与Tau蛋白之间存在联系——ApoE4会加剧由Tau蛋白引发的神经损伤。而且,它会引发免疫反应,攻击神经细胞。

        这意味着,靶向ApoE能够防治阿尔兹海默症引发的大脑病变!

        1ApoE基因、β-淀粉样蛋白、Tau蛋白

        ApoE蛋白(载脂蛋白E)是一种参与胆固醇代谢、运输的蛋白质,其编码基因ApoE具有三个主要的等位基因:ApoE2、ApoE3和ApoE4。已有研究表明,ApoE4是阿尔兹海默症最大的已知遗传风险。

        β-淀粉样蛋白和Tau蛋白是阿尔兹海默症两个主要的致病蛋白。其中,β-淀粉样蛋白会聚集成老年斑,Tau蛋白过度磷酸化会造成神经元纤维缠结。由这两个病理分子——Aβ、Tau蛋白衍生的“两大阵营”:Aβ学说和Tau学说,一直是阿尔兹海默症致病机理的争论之处。

        需要注意的是,除了阿尔兹海默症,Tau蛋白过度磷酸化造成的神经损伤还存在于其他神经类疾病中,例如癫痫、慢性创伤性脑病等。这一病理特征相关的神经衰退疾病被统称为Tau蛋白病(tauopathies)。

        2ApoE4加剧由Tau蛋白引发的神经损伤

        为了弄清楚ApoE突变对Tau蛋白病的影响,华盛顿大学医学院David Holtzman教授和团队构建了表达有人源病变Tau蛋白的转基因小鼠,同时构建了不携带鼠源ApoE基因的小鼠,以及携带人源ApoE2、ApoE3或者ApoE4突变的转基因小鼠。

        当这些小鼠生长至9个月,携带ApoE基因的小鼠大脑中都出现了大量神经损伤和死亡,特别是与记忆功能相关的海马和内皮层区域萎缩明显。其中,ApoE4小鼠的神经退化程度最为严重,ApoE2小鼠病情最轻,而未携带ApoE基因的小鼠大脑几乎没有损伤。

        3ApoE4刺激免疫系统,引发炎症反应

        Holtzman团队从携带ApoE4基因的小鼠大脑中分离出免疫细胞——小胶质细胞(microglia)和星状胶质细胞(astrocytes),将它们与表达Tau蛋白的神经元一起培养。免疫细胞会发起炎症反应,从而集体杀死神经元。

        ApoE4小鼠大脑中的免疫细胞会引发强烈的炎症反应,且程度显着强于ApoE3小鼠。而且,未携带ApoE基因的小鼠大脑内的免疫细胞几乎未被激活。

        “这是一个全新的机制,ApoE通过先天免疫反应引发包括AD在内的Tau蛋白病。” Holtzman教授表示,“ApoE4似乎会比其他突变基因引发更大的伤害,包括更强烈的炎症反应。但是,一旦Tau蛋白开始累积,所有的ApoE易感基因都会引发不同程度的损伤。最理想的情况是,根本不存在ApoE基因。”

        4新的治疗策略

        Holtzman教授团队与加州大学旧金山分校的Bill Seeley博士合作,选取过去10年因阿尔兹海默症而去世的79名老人的尸体作为样本,分析他们的大脑损伤以及ApoE变异情况。结果显示,携带ApoE4基因的老人在死亡的时候,大脑损伤最为严重。

        当ApoE基因变异后,人体内的胆固醇水平会上升,如果不及时接受治疗,患者容易死于心血管疾病。而且,大脑中没有ApoE蛋白不会造成任何明显的问题。

        这些发现表明,降低大脑中ApoE水平,能够减缓或者阻止神经衰退,即便大脑中已经开始累积Tau蛋白缠结。大多数针对阿尔兹海默症的治疗研究都集中在β-淀粉样蛋白或者Tau蛋白上,但是都未能显着改善疾病的恶化。Holtzman相信,减少ApoE蛋白能够防止进一步的神经退化。

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