老年医学

阿尔兹海默氏病元凶淀粉样蛋白有可能是大脑抗菌斗士

作者:佚名 来源:奇点网 日期:2017-08-10
导读

         如果某天你突然发现,那个你以为一直要致你于死地的人其实是在保护你,你会怎么想?就像《哈利波特》第一集里斯内普教授在魁地奇比赛中为哈利波特念咒语的情景一样。 现在看来,阿尔兹海默氏病领域极有可能上演这一幕。 1906年,德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样,她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。[1]从此,这个疾病就以这个科学家的名字命名了,它就是鼎鼎大名的

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        如果某天你突然发现,那个你以为一直要致你于死地的人其实是在保护你,你会怎么想?就像《哈利波特》第一集里斯内普教授在魁地奇比赛中为哈利波特念咒语的情景一样。

        现在看来,阿尔兹海默氏病领域极有可能上演这一幕。

        1906年,德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样,她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。[1]从此,这个疾病就以这个科学家的名字命名了,它就是鼎鼎大名的阿尔兹海默氏病。

        直到1960年代,英国科学家Martin Roth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。1984年,科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白,随后,学界在β淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立了联系。1988年,在英国求学的Claude Wischik从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白,首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。

        左:正常大脑,中:轻度认知障碍患者大脑,右:阿尔兹海默症患者大脑

        然而,近30年来,主流学界一直坚持认为,「聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶」。他们的结论主要来自于以下三个现象:①β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生,导致家族性阿尔兹海默症的发生;②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体,21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝,最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害;③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变,可明显减少β淀粉样蛋白产量,并阿尔兹海默症发生风险下降相关。

        以上种种,让「β淀粉样蛋白假说」成为这个点关注对象。

        基于这一假设,各大制药巨头投入了数十亿美元,企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而,据Adis R&D统计(如下图所示),仅在1998到2015年之间,各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物,仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而,无一例外,这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症,甚至连延缓疾病进程都做不到。

        尽管华尔街表示,他们对「β淀粉样蛋白假说」非常有信心。但是学术界已经有一批人对这种「毒蛋白堆积假说」起了疑心。毕竟对于β淀粉样蛋白到底是干啥的,科学家还知之甚少。哈佛大学麻省总医院的Rudolph E. Tanzi博士和Robert D. Moir博士就是其中两位科学家。

        虽然主流的学界认为β淀粉样蛋白是「代谢垃圾」,在大脑中没有任何存在的价值;但是Moir和Tanzi博士也看到,β淀粉样蛋白大约从4亿年前开始就已存在于人体内,并且60%的脊椎动物身上都有它的痕迹,包括鱼类,爬行类和鸟类。而且,它还涉及对环境胁迫的响应,以及机体炎症的激活。他们隐隐感觉,β淀粉样蛋白与先天免疫系统中的关键抗感染蛋白“抗菌肽”(身体的第一道也是最古老的一道防线)十分相似。

        于是他们在这个方向上倾注了大量的心血。2010年,Moir和Tanzi博士惊奇地发现β淀粉样蛋白可以抑制8种临床常见病原菌的生长,而且它的抑菌效果与人体抗菌肽LL-37相当,甚至在一些病原菌上效果还远远好于LL-37。Moir表示,β淀粉样蛋白的这个杀菌效果与青霉素相当。

        这个时候Moir和Tanzi博士心里有个大大的疑问:难道十恶不赦的「杀人凶手」大量聚集都只是为了保护我们?

        接下来,他们又开启了长达5年的研究。终于在2016年进一步证明,β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽,它可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。这项工作还发现,当他们从小鼠的大脑中取出斑块,仔细一看,这些斑块的中央都有一个微生物。这让奇点糕想起来「珍珠」的形成过程。去年,他们的这项重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上。

        实际上,在历史上很长一段时间内,科学家都认为由于血脑屏障等结构的存在,大脑是无菌的。Tanzi博士在接受福布斯采访时表示,「我们现在知道大脑不是无菌的,那里有细菌、病毒和真菌,还有更大的寄生虫,例如科学家甚至在大脑中发现了线虫。因为随着年龄的增长,我们的血脑屏障开始崩坏,微生物开始入侵。

        当微生物入侵后,β淀粉样蛋白马上被激活了。它立刻奋起反击,努力阻止「敌军」靠近大脑细胞。β淀粉样蛋白先将入侵者粘成一个球,再形成纤维组成一个网。纤维网形成一个斑块埋葬了这些微生物,如此一来它们无法靠近并感染脑细胞。

        在Moir和Tanzi博士看来,聚集的β淀粉样蛋白斑块虽然最终导致了炎症,和神经细胞的死亡,不过它们真的是无心之举,也是没办法的办法。因为几十年来,那些能降低大脑β淀粉样蛋白含量的药物都没能缓解阿尔兹海默氏病。另外,他们在2016年的研究中发现,小鼠大脑在感染沙门氏菌的48小时后,会形成β淀粉样蛋白斑块,重要的是这类小鼠比那些没有形成β淀粉样蛋白斑块的小鼠活的更长。

        在这些研究的基础上,Moir和Tanzi博士大胆的提出了他们对阿尔兹海默氏病领和β淀粉样蛋白的理解。他们认为,由病毒、细菌和真菌诱导产生的β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应,β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个「救世主」,而非「杀戮者」。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹,并将有害的病原体聚集成块儿,防止它们感染伤害大脑。

        根据Moir和Tanzi博士的这个假设,研究人员需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵,导致大脑产生了β淀粉样蛋白这种抗菌肽。如果我们能找到这种病原物,然后针对性的杀灭这种病原物,就有可能治愈阿尔兹海默氏病。这完全给阿尔兹海默氏病的研究打开了一个全新的方向。

        目前,Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个机构正在全力支持Moir和Tanzi博士团队的研究工作。在这两个机构的大力支持下,Moir和Tanzi博士正在开展一项野心勃勃的「脑微生物组计划」。这项研究计划将有可能为大家解开β淀粉样蛋白之谜。

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