老年医学

老年人房颤血栓防控中新型口服抗凝药的应用

作者:骆雷鸣 来源: 实用老年医学 日期:2017-01-06
导读

         老年人既是心房颤动(房颤)的好发人群,也是房颤发生的特殊人群,由于老年人老化、复杂的基础疾病和多重药物治疗,存在复杂的病理生理机制和药物代谢动力学的特殊性,在血栓风险增高的同时,出血风险也显著增加,抗凝预防血栓治疗的收益与增加出血风险间的平衡,成为临床医生关注的重点。

        老年人既是心房颤动(房颤)的好发人群,也是房颤发生的特殊人群,由于老年人老化、复杂的基础疾病和多重药物治疗,存在复杂的病理生理机制和药物代谢动力学的特殊性,在血栓风险增高的同时,出血风险也显著增加,抗凝预防血栓治疗的收益与增加出血风险间的平衡,成为临床医生关注的重点。目前,对于不同年龄阶段、不同疾病基础、不同脆弱程度和应用不同抗凝药物的老年房颤患者,评价血栓、出血风险,确定抗凝治疗的获益多少(风险/收益比)的随机对照研究(RcT)数量稀少。老年人特别是高龄老年人发生房颤时,是否接受抗凝治疗、如何选择药物和剂量调控以及治疗时的注意事项,既有原则,又有细节。

        口服抗凝药物治疗(OAc),包括维生素K拮抗剂-华法林和非维生素K拮抗剂,后者也称新型口服抗凝剂(NOAcs),包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)和Xa因子抑制剂,如利伐沙班,阿哌沙班和依度沙班等。而新近推出的NOAcs,显示出至少不略于华法林的疗效和更好的安全性,已经被指南推荐用于房颤的抗栓治疗[1]。然而,在一些特定人群,如老年人,由于老化、器官功能减退及合并多种疾病,包括慢性肾脏病(cKD)、冠心病(cAD)等,以及多重药物和体质脆弱等,对抗凝治疗的净收入收益带来新的挑战。

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        老年房颤患者NOAcs与华法林比较

        老化是房颤的主要危险因素之一,>80岁老年人患病率为9%~10%,显著高于<50岁人群的0.1%[2]。老年房颤的卒中风险也增加了4~5倍[2-4]。然而,老年房颤患者的OAc常常伴随着出血风险的显著增加[5]。

        华法林用于预防房颤时的血栓事件已有多年历史。新近研究显示,NOAcs预防卒中和体循环栓塞的效果,至少不低于华法林,而主要出血风险则等同或低于华法林[6-9]。4项经典研究的老年亚组分析也得出相同结论,肯定了NOAcs的优势。≥75岁卒中/体循环栓塞和主要出血发生率均较<75岁人群明显增加。≥75岁人群中,与华法林相比,NOAcs既不降低卒中/体循环栓塞风险,也不降低出血风险。但2类药物主要出血风险的比较,不同研究的结论不同。RE-LY研究入选平均年龄71.5岁且cHADS2积分2.2的房颤患者,与华法林比较,达比加群酯150mg,2次/d,降低卒中/体循环栓塞风险(HR=0.66;p<0.001),主要出血风险相似(HR=0.93;p=0.31)[6]。

        ≥75岁老年人,达比加群酯150mg,2次/d,获得了与整体人群相同的卒中/体循环栓塞风险下降(HR=0.67;p=0.81)。与华法林比较时,达比加群酯150mg,2次/d,<75岁人群的主要出血风险更低(HR=0.70;p<0.001),≥75岁人群则增加(HR=1.18;p<0.001)[10]。

        ROcKET-AF研究对象平均73岁,cHADS2积分3.5,相比于华法林,利伐沙班治疗后的卒中/体循环栓塞发生率更低(HR=0.79;95%;p<0.001),出血事件相似(HR=1.03;p=0.44)[7]。也有研究表明,利伐沙班降低卒中、体循环栓塞的疗效与华法林相似(HR=0.80;p=0.3),两者出血风险也相似[7,11]。≥75岁的人群中,阿哌沙班与华法林的卒中/体循环栓塞发生率相似,但无论<75岁或≥75岁的人群,阿哌沙班的出血风险都更低[8,12-13]。<75岁人群中,依度沙班60mg/d(绝对风险下降0.8%)和30mg/d(绝对风险下降1.7%)的主要出血发生率更低。≥75岁的人群中,依度沙班60mg/d(绝对风险下降0.8%)和30mg/d(绝对风险下降2.6%)有着与华法林相同的低出血发生率[14]。

        另外,4种NOAcs研究的荟萃分析,也肯定了NOAcs良好的风险/收益比[15]。不适合华法林的房颤患者,阿司匹林能降低20%的卒中/体循环栓塞风险[16]。AVERROES是唯一比较NOAc(阿哌沙班)与阿司匹林的RcT研究,入选者平均70岁,cHADS2积分2.0,相比于阿司匹林,阿哌沙班治疗后的卒中/体循环栓塞发生率更低(HR=0.45;p<0.001),出血风险则无差别(HR=1.13;p=0.57)[17]。与阿司匹林比较,≥75岁的群体中,阿哌沙班有着更低的卒中/体循环栓塞发生率(2%/年比6.1%/年,p=0.08);无论<75岁(0.9%/年比1%/年,p=0.85)还是≥75岁(2.6%/年比2.2%/年,p=0.85)的群体,主要出血事件发生率均与阿司匹林相同。因此,在>75岁又不能接受华法林的人群中,阿哌沙班是一个良好的替代选择。

        总之, >75岁的老年人,NOAcs预防卒中和体循环栓塞的风险/收益比优于华法林,但达比加群酯150mg,2次/d,可能增加出血风险,应慎重使用。目前,在老年人中,尚缺乏比较不同NOAcs疗效和安全性的横向对比研究。

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        房颤合并cKD患者NOAc与华法林的比较

        cKD也是房颤的主要危险因素之一。肾功能恶化时,卒中风险增加2~3倍。另外,cKD患者主要出血风险也增加2倍[18]。cKD时OAc预防卒中的依据,并非来源于RcT研究,但危险/收益比却得到了临床研究亚组分析的支持[15]。SpAF研究的亚组分析入选cKDⅢ 期患者,与阿司匹林和小剂量华法林比较,标准剂量华法林[国际标准化比值(INR)2~3]降低了卒中和体循环栓塞风险。目前,Acc/AHA/HRS房颤指南,建议华法林可用于严重cKD和透析患者,但需调整剂量并控制INR在2~3范围内。另外,美国FDA也批准了NO-Acs可用于合并cKD的房颤患者。

        Acc/AHA/HRS房颤指南指出,预防房颤卒中风险时,若肌酐清除率(crcl)>30ml/min,推荐达比加群酯150mg,2次/d;crcl15~30ml/min时,减量为75mg,2次/d;crcl<15ml/min或已接受血液透析,不推荐应用。在美国,达比加群酯110mg,2次/d,没有被广泛接受。利伐沙班20mg,1次/d,用于crcl>50ml/min的患者,15mg1次/d用于crcl15~50ml/min时,crcl<15ml/min或接受血液透析后,也不推荐使用。阿哌沙班5mg2次/d,当存在下列>2个条件(血肌酐>1.5mg/dl, 年龄>80岁,体质量<60kg)时,减量为2.5mg,2次/d。指南不推荐阿哌沙班用于crcl<25ml/min的患者。但FDA基于药代动力学和药效学的研究结果,同意可在这样的人群中使用阿哌沙班。自美国FDA同意依度沙班60mg,1次/d用于crcl50~95ml/min及30mg,1次/d用于crcl15~50ml/min的患者后,Acc/AHA/HRS房颤预防卒中的指南尚未更新,未对上述问题加以评价。

        达比加群酯推荐用于cKD患者,是基于RE-LY研究的亚组分析[16]。达比加群酯约80%~85%经肾脏清除,中度cKD时,血浆浓度增加1.7倍,此时不需要调整药物剂量。然而,血浆药物浓度的波动,增加了出血的风险,老年人尤为明显。另外,在急性肾衰时,为了避免药物毒性和出血风险,应停止达比加群酯的使用。

        推荐利伐沙班用于cKD患者,是基于对ROcKET-AF研究的亚组分析结果[7]。在中度cKD患者中,利伐沙班的收益优于华法林。当crcl15~30ml/min时,基于对于药物浓度的研究,推荐利伐沙班15mg,1次/d,但利伐沙班用于crcl<30ml/min或透析的患者,目前还缺乏临床研究支持[19]。利伐沙班66%经肾脏排泄,中度cKD时血浆浓度升高12%,此时需要减量至15mg,1次[19]。crcl水平波动也增加利伐沙班的血浆浓度,增加出血风险,老年人尤为明显。同样,当发生急性肾功能衰竭时,也应停用利伐沙班。

        推荐阿哌沙班用于cKD患者,是参照对于AVERROES和ARIS-TOTLE研究结果。在中度cKD患者中,阿哌沙班可替代华法林。27%的阿哌沙班经肾脏清除,crcl波动若合并其他2种情况,则需要下调药物剂量(年龄≥80岁,体质量<60kg)。

        自FDA同意依度沙班60mg,1次/d(crcl50~95ml/min)和30mg,1次/d(crcl15~50ml/min)用于房颤患者以来,Acc/AHA/HRS房颤预防卒中指南尚未更新。EN-GAGE-TIMI48研究[9]比较了高强度依度沙班(60mg,1次/d,30mg,1次/d用于crcl30~50ml/min,体质量<60kg或联合异博定或奎尼丁)或低强度依度沙班(30mg,1次/d,15mg,1次/d用于crcl30~50ml/min,体质量<60kg或联合使用异搏定或奎尼丁)的疗效。结果提示,中度cKD患者,依度沙班也可替代华法林使用。依度沙班50%经肾脏清除,中度cKD时,推荐降低依度沙班剂量为30mg,1次/d,crcl波动增加依度沙班血药浓度,可能增加出血倾向,老年患者更为显著。

        总之,cKD患者中,NOAcs预防卒中和体循环栓塞时,风险/收益比与华法林相似,应该密切监测肾功能变化,及时调整药物剂量。

1

        CAD 患者NOACs 与华法林的比较

        受到多重心血管危险因素的共同作用,cAD与老化和房颤密切相关,估计cAD患者中有约20%~45%的人合并房颤。急性冠脉综合征(AcS)多由于斑块破裂和血管内血栓形成而导致,通常需要应用抗血小板药物和抗凝药物[20]。理论上讲,AcS发生后,抗血小板治疗基础上加NOAcs可以额外获益。ATLASAcS-TIMI46研究[21],评价了AcS后利伐沙班加双抗血小板药物(DApT),与单一抗血小板治疗相比,心肌梗死(MI)、心血管死亡和卒中风险进一步下降31%(p=0.027)。然而,ATLASAcS-TIMI46中,与标准治疗相比,利伐沙班存在剂量依赖性的出血风险增加(HR=2.21,3.3,3.6,5.0;p<0.0001)。ATLASAcS-2TIMI51调查了近期AcS患者接受利伐沙班,5mg/d或2.5mg/d的疗效和安全性,结果发现,2种剂量下的利伐沙班均降低了MI和心血管死亡风险(8.9%/年比10.7%/年,p=0.008),但出血发生率增加(2.1%/年比0.6%/年,p<0.001)[26]。一项包括STEMI的亚组分析显示,与对照组比较,利伐沙班组的心血管死亡、MI和卒中复合终点较少(8.4%/年比10.6%/年,p=0.019),但心血管死亡下降仅出现在2.5mg组(2.2%/年比3.9%/年,p=0.006),而非5mg组。2种剂量均伴随着主要出血事件增加(2.2%/年比0.6%年,p<0.001)[23]。利伐沙班2.5mg,2次/d,联合DApT,仅在欧洲适用于AcS患者,美国未予批准。

        其他NOAcs都不像利伐沙班那样适合于AcS。多个研究结果一致,阿哌沙班用于AcS时增加主要出血事件,也不减低MI和心血管死亡风险[24]。

        1项AcS患者应用依度沙班的临床试验计划开展,后因故延迟。AcS时达比加群酯应用增加出血风险,但增加MI危险性的发现更引起人们的重视。一项随机、双盲试验,入选STEMI和NSTEMI患者,在DApT的基础上,加用达比加群酯的主要出血事件风险呈剂量依赖性增加(HR=1.77;2.17;3.9;4.2)。在第1周和第4周,2种剂量下达比加群酯均显著下调了反映凝血活性的D-二聚体浓度,分别下降37%和45%(p<0.001)。死亡、MI和卒中复合终点发生率,达比加群酯110mg(3%)和150mg(3.5%)比对照组更低(3.8%)[25]。另有研究显示,西米拉坦和达比加群酯都存在一定程度增加MI风险的趋势,提示直接凝血酶抑制剂,可能存在非类效应[6,26]。1项Danish登记研究,入选13914例房颤患者,与华法林比较,达比加群酯150mg(HR=0.40,95%cI:0.21~0.70)和110mg(HR=0.30,95%cI:0.18~0.49)均降低MI风险[27]。然而,另一项更大规模的真实世界研究,入选134414药物治疗的患者,与华法林相比,达比加群酯增加MI风险(HR=0.92;p=0.29)[28]。然而,作为Xa抑制剂的利伐沙班和阿哌沙班与空白对照组比较,并未增加主要心血管事件[29]。

        观察研究,AcS患者接受抗血小板治疗基础上加入OAc,未发现增加出血风险。联合NOAcs和阿司匹林,能够降低主要心血管事件达30%,同时增加出血风险达79%。同样,若将NOAcs联合阿司匹林和氯吡格雷,可以降低主要心血管事件13%,同时增加主要出血事件达134%[29]。但prasugrel和Ticagrelor联合NOAcs抗凝药物时,预防卒中、体循环栓塞和冠脉事件的疗效及出血风险的总体收益,还需要研究进一步评价。

        对于稳定性cAD患者,未发缺血事件>12月,合并房颤并cHA2DS2-VASc评分≥2,此时,应该使用华法林。

        当与ROcKET-AF[7]、ARIS-TOTLE[8]和ENAGAGETIMI-48[9]试验中的华法林比较时,利伐沙班(0.9%/年比1.1%/年;p=0.12)、阿哌沙班(0.5%比0.6%,p=0.4)、依度沙班2种剂量(60mg,0.7%/年比0.75%/年,p=0.13;30mg,0.9%/年比0.75%/年,p=0.13)的MI发生率相似。对于稳定性cAD而言,应用NOAcs特别是Xa因子抑制剂时,不添加阿司匹林应该更加有利。而cAD患者应用达比加群酯结论不一,需要考虑预防卒中的有利影响,及可能增加MI风险的负面作用。同时应用阿司匹林、其他p2Y12抑制剂或联合NOAcs治疗,可能显著增加出血风险。

4

        结 语

        老年人,尤其是年龄>75岁的房颤患者的卒中预防,由于既存在卒中和体循环栓塞的高危风险,也有出血的高风险,因而,是否选择抗凝剂及如何选择抗凝剂,显得更为复杂。尽管NOAcs的一些重要特性,显示出其优于华法林的优势,但在合并多重疾病的老年患者中应用,仍然受到一定限制,需要根据具体情况,慎重选择。

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